Nguồn chủ đề
Một nhóm các tế bào trong khối u, được đặc trưng bằng một số protein bề mặt, có thể mang tính chất của các tế bào gốc 'bình thường', giống các tế bào được tìm thấy ở phôi giai đoạn sớm. Do đó các tế bào này có khả năng tăng sinh. Chúng cũng ít nhạy cảm với thuốc điều trị hoặc xạ trị. Các tế bào khối u có khả năng hồi phục phát triển trở lại sau phẫu thuật, hóa trị hay xạ trị.
Động học tế bào của mỗi loại ung thư nhất định là một yếu tố quan trọng khi lên các phác đồ diều trị cũng như khoảng cách giữa các đợt điều trị. Nhiều thuốc chống ung thư, như thuốc chống chuyển hóa, có hiệu quả nhất khi tế bào đang phân chia. Một số loại thuốc chỉ có tác dụng vào một giai đoạn nhất định của chu kỳ tế bào. Do đó cần phải sử dụng thuốc kéo dài để thuốc tác động được lên các tế bào đang phân chia ở giai đoạn nhạy cảm với thuốc nhất.
Khi khối u phát triển, chất dinh dưỡng được cung cấp bởi sự khuếch tán trực tiếp từ dòng máu. Sự phát triển tại chỗ của khối u được tăng cường bởi các enzym [như enzym tiêu protein], có vai trò phá hủy mô xung quanh. Khi thể tích u tăng lên, các yếu tố tăng sinh mạch, như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu [VEGF], được tiết ra bởi khối u để kích thích tăng sinh mạch máu- một yếu tố cần thiết để u phát triển hơn nữa.
G0 = giai đoạn nghỉ [tế bào không phân chia]; G1 = giai đoạn trước tổng hợp DNA [12 giờ đến vài ngày]; S = Tổng hợp DNA [thường là 2-4 giờ]; G2 = sau tổng hợp DNA [2-4 giờ] - một lượng thể tứ bội của DNA được tìm thấy trong các tế bào; M1 = phân chia tế bào [1 đến 2 giờ]. |
Gần như ngay từ ban đầu, một số tế bào khối u đã có thể đi vào hệ tuần hoàn. Từ mô hình động vật, người ta ước tính rằng với khối u 1cm có tới > 1 triệu tế bào u đi vào tĩnh mạch mỗi 24 giờ. Các tế bào u lưu hành được tìm thấy ở nhiều bệnh nhân bị ung thư giai đoạn tiến xa và thậm chí ở một số ung thư giai đoạn khu trú. Mặc dù hầu hết các tế bào u lưu hành trong máu đều chết trong lòng mạch, đôi khi một số tế bào có thể dính vào nội mạc mạch máu và xâm nhập vào mô xung quanh, hình thành nên khối u độc lập [di căn] ở xa vị trí nguyên phát. Các khối u di căn phát triển tương tự như các khối u nguyên phát và có thể tiếp theo di căn đến các vị trí khác.
Các thí nghiệm gợi ý rằng khả năng xâm nhập, di chuyển và cấy ghép và kích thích tăng sinh mạch máu tân tạo là các đặc tính quan trọng của tế bào di căn-như một tập con của tế bào u nguyên phát.
Các đột biến gen dẫn tới sự hình thành của các tế bào ung thư, do đó chúng xuất hiện trong tất cả các bệnh ung thư. Những đột biến này làm thay đổi số lượng hoặc chức năng của các sản phẩm protein điều hòa sự tăng trưởng và phân chia tế bào và sửa chữa DNA. Hai nhóm đột biến gen chính xảy ra ở gen sinh ung thư và gen ức chế khối u.
Đây là dạng bất thường của các các gen bình thường [gen tiền ung thư] vốn điều hòa rất nhiều khía cạnh khác nhau trong sự phát triển của tế bào. Đột biến các gen này gây ra kích thích trực tiếp và liên tục nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu [các thụ thể yếu tố phát triển bề mặt tế bào, các con đường dẫn truyền tín hiệu tải nạp nội bào, các yếu tố sao chép, các yếu tố phát triển khác] kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào, sửa chữa DNA, tăng sinh mạch và nhiều quá trình sinh lý học khác.
Có > 100 gen gây ung thư có thể góp phần vào sự chuyển dạng thành tế bào ung thư ở người. Ví dụ, gen RAS mã hoá protein ras, mang tín hiệu từ các thụ thể gắn vào màng tế bào trên con đường RAS- MAPKinase tới nhân tế bào, điều hòa phân chia tế bào. Các đột biến có thể dẫn đến sự hoạt hóa không thích hợp của protein ras, dẫn đến tăng trưởng tế bào không kiểm soát được. Trên thực tế, protein ras bất thường gặp trong khoảng 25% các loại ung thư ở người. Các gen sinh ung thư khác cũng được chỉ ra có liên quan đến các loại ung thư nhất định. Các gen này bao gồm
HER2-NEU [khuếch đại nhưng không đột biến trong ung thư vú]
BCR-ABL [sự dịch chuyển vị trí của 2 gen gặp trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy và một số bệnh bạch cầu cấp dòng lympho týp tế bào B]
N-MYC [ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên bào thần kinh]
Đột biến EGFR [ung thư biểu mô tuyến của phổi]
EML4-ALK [đột biến chuyển đoạn gây hoạt hóa ALK tyrosine kinase và gây ra một dạng ung thư biểu mô tuyến ở phổi]
Các gen sinh ung thư đặc hiệu có thể có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng [xem phần bàn luận về các loại ung thư cụ thể].
Gen sinh ung thư thường hình thành do đột biến tế bào sinh dưỡng thứ phát sau các đột biến điểm [như do hóa chất gây ung thư], khuếch đại gen [tăng số bản sao của một gen bình thường] hay do thay đổi vị trí [hình thành đoạn trình tự đặc biệt từ các phần gen được hợp nhất]. Những thay đổi này có thể làm tăng hoạt tính của sản phẩm gen [protein] hoặc thay đổi chức năng của nó. Đôi khi, đột biến gen dẫn đến sự di truyền xu hướng mắc một loại ung thư nào đó như hội chứng ung thư di truyền liên quan tới đột biến mất chức năng gen BRCA1, BRCA2, hoặc gen p53.
Các gen như p53 đóng vai trò trong sự phân chia tế bào bình thường và sửa chữa DNA, rất cần thiết trong phát hiện tín hiệu tăng trưởng bất thường hay tổn thương DNA của tế bào. Nếu những gen này mất chức năng do đột biến di truyền hoặc đột biến mới, hệ thống theo dõi bắt cặp DNA bị mất hiệu quả, các tế bào có đột biến di truyền tự phát vẫn tồn tại và được nhân lên, cuối cùng hình thành khối u.
Giống như hầu hết các gen, có 2 alen mã hoá cho mỗi gen ức chế khối u. Một allen bất thường của một gen có thể di truyền, dẫn đến cơ thể chỉ còn một allen còn chức năng của gen ức chế khối u. Nếu đột biến xảy ra ở một allen còn lại này, cơ chế bảo vệ của gen ức chế khối u bình thường thứ hai này cũng mất đi. Ví dụ, gen u nguyên bào võng mạc [RB] mã hoá protein Rb, có tác dụng điều hòa chu kỳ tế bào bằng cách dừng quá trình sao chép DNA. Các đột biến trong họ gia đình gen RB xảy ra trong nhiều bệnh ung thư ở người, với các tế bào mang gen đột biến phân chia liên tục.
Một protein điều hoà quan trọng khác, p53, có vai trò ngăn ngừa sự sao chép DNA bị tổn thương ở tế bào bình thường và thúc đẩy sự chết tế bào theo chương trình [apoptosis] ở tế bào có ADN bất thường. Protein p53 bất hoạt hoặc bị thay đổi chức năng dẫn đến các tế bào có ADN bất thường tiếp tục sống sót và phân chia. Các đột biến được di truyền cho các tế bào con, làm tăng nguy cơ sao chép DNA bất thường và hậu quả là sự chuyển dạng thành tế bào ung thư. Bất thường gen p53 gặp trong nhiều bệnh ung thư ở người. Giống như các gen sinh ung thư, đột biến gen ức chế khối u như p53 hay RB ở các dòng tế bào trong các dòng tế bào sinh dục có thể di truyền và làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ sau.
Hầu hết các loại ung thư biểu mô có thể là kết quả của một chuỗi các đột biến dẫn đến sự chuyển đổi của tế bào ung thư. Ví dụ, sự hình thành khối u trong bệnh đa polyp gia đình xảy ra thông qua hàng loạt các thay đổi về vật chất di truyền như tăng sinh biểu mô [mất một gen ức chế khối u trên nhiễm sắc thể số 5], u tuyến sớm [thay đổi sự methyl hóa DNA], u tuyến trung gian [hoạt hóa quá mức gen sinh ung thư RAS ], u tuyến muộn [mất gen ức chế khối u trên nhiễm sắc thể số 18] và cuối cùng là ung thư [mất một gen trên nhiễm sắc thể 17]. Các biến đổi di truyền tiếp theo có thể xảy ra để ung thư di căn.
Các đoạn đầu nhiễm sắc thể là các phức hợp nucleoprotein nằm ở đầu các đầu của nhiễm sắc thể giúp duy trì tính toàn vẹn của chúng. Ở mô bình thường, các đoạn đầu nhiễm sắc thể này ngắn dần [trong quá trình lão hóa] nên sự phân chia tế bào chỉ có giới hạn. Các protein enzym được hoạt hóa trong các tế bào ung thư giúp tổng hợp đoạn đầu nhiễm sắc thể mới và cho phép khối u tăng sinh liên tục.
Suy giảm chức năng hệ miễn dịch do đột biến gen di truyền, rối loạn mắc phải, lão hóa, hoặc thuốc ức chế miễn dịch làm ngăn cản sự kiểm soát miễn dịch bình thường với các khối u sớm và làm tăng tỷ lệ ung thư. Các rối loạn miễn dịch liên quan đến ung thư được biết đến bao gồm
Chứng thất điều- giãn mạch [bệnh bạch cầu cấp dòng lympho [ALL], u não, ung thư dạ dày]
Hội chứng Wiskott-Aldrich [u lympho, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho]
Bệnh thiếu gamma-globulin liên quan đến nhiễm sắc thể X [u lympho, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho]
Suy giảm miễn dịch thứ phát do thuốc ức chế miễn dịch hay nhiễm HIV [u lympho tế bào lớn, ung thư cổ tử cung, ung thư vùng đầu cổ, sarcom Kaposi]
Tình trạng thấp khớp, chẳng hạn như trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp và hội chứng Sjögren [u lympho tế bào B]
Thiếu máu Fanconi [AML: bệnh bạch cầu cấp dòng tủy]