Quinin là một thuốc có tính kiềm yếu, thuốc này sẽ hấp thu tốt ở
Dược động học (pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình vận chuyển của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn. Các quá trình đó gồm: - Sự hấp thu - Sự phân phối - Sự chuyển hoá – Sự thải trừ Để thực hiện được 4 quá trình trên, thuốc phải vượt qua các màng tế bào (màng sinh học). Vì thế trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học.
Những thuốc vừa tan trong nước, vừa tan trong lipid sẽ vận chuyển qua màng sinh học bằng khuếch tán thụ động (thuốc đi từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp). Thí dụ urethan dễ khuếch tán thụ động qua màng vì thuốc vừa tan trong lipid, vừa tan trong nước. Điều kiện của khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng ( vì chất không ion hoá sẽ tan được trong lipid và dễ hấp thu qua màng.) Những thuốc chỉ tan trong nước hoặc chỉ tan trong lipid sẽ không qua màng bằng khuếch tán thụ động ( như dầu parafin). Sự khuếch tán của các thuốc là acid yếu và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường, cụ thể: Một thuốc là acid yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường acid và dễ thải trừ trong môi trường kiềm, còn với một base yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường kiềm và thải trừ dễ trong môi trường acid. Ứng dụng: Khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu và tăng thải trừ thuốc, ta có thể thay đổi pH của môi trường. Thí dụ: Khi ngộ độc phenobarbital - một acid yếu, muốn phenobarbital tăng thải trừ ta phải toan hóa nước tiểu và làm ngược lại khi ngộ độc thuốc là base. Những thuốc chỉ tan trong nước nhưng không tan trong lipid, có trọng lượng phân tử thấp (100 - 200), sẽ đi qua các ống dẫn của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc). Đường kính của ống dẫn khác nhau tuỳ loại màng. Ống dẫn ở mao mạch tiểu cầu thận có đường kính lớn nhất (d = 80nm) nên hệ số lọc ở đây cao nhất, ở nội mô mao mạch là 40 nm, ở mao mạch cơ vân là 30A0 và ở mao mạch não là 7- 9A0 (vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương ). - Kết quả lọc phụ thuộc vào: + Đường kính ống dẫn + Số lượng ống dẫn + Các bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá hoặc thẩm thấu ở hai bên màng sinh học. Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một “chất vận chuyển” (carrier) đặc hiệu, có sẵn ở màng sinh học. - Đặc tính của vận chuyển tích cực là: + Có tính bão hoà + Có tính đặc hiệu + Có tính cạnh tranh + Có thể bị ức chế - Có hai hình thức vận chuyển tích cực + Vận chuyển thuận lợi (khuếch tán thuận lợi): Là hình thức vận chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và đồng biến với bậc thang nồng độ (thuốc từ nơi có nồng độ cao sang nơi nồng độ thấp), vì vậy sự vận chuyển này không đòi hỏi năng lượng. Thí dụ: vận chuyển glucose vào tế bào. + Vận chuyển tích cực thực thụ: Là hình thức vận chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và đi ngược chiều với bậc thang nồng độ (thuốc từ nơi có nồng độ thấp sang nơi nồng độ cao). Hình thức này đòi hỏi phải có năng lượng, được cung cấp do ATP thuỷ phân. Thí dụ: vận chuyển a - methyl - DOPA (Aldomet), Ca++ ở ruột, acid amin....
Thí dụ người đang dùng tolbutamid để điều trị bệnh đái tháo đường, nay có đau khớp dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột. Vì vậy, trong điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này. + Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng. + Trong các trường hợp bệnh lý làm giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già,...), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc. Các phân phối đặc biệt Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương - Tại đây thuốc phải vượt qua 3 “hàng rào”: + Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu - não): (Hình 5 và hình 6A). + Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hay máu - dịch não tuỷ). (hình 6B). + Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ - não): Thuốc được vận chuyển bằng khuếch tán thụ động
Các phản ứng ở pha I (phản ứng giáng hoá) - Qua pha này, các thuốc đang ở dạng tan được trong lipid sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng thì: + Đa số các thuốc bị mất hoặc giảm hoạt tính + Một số thuốc còn hoạt tính + Một số thuốc bắt đầu có hoạt tính.
Các phản ứng ở pha II - Qua pha này, thuốc trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Riêng sulfamid bị acetyl hoá lại trở lên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu. - Các phản ứng pha II gồm: Phản ứng liên hợp *** (là phản ứng thường gặp) Phản ứng acetyl hoá Phản ứng metyl hoá Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh + Phản ứng liên hợp ở pha II * Sau khi giáng hoá (pha I), chất chuyển hoá vừa tạo thành có thể liên hợp với acid acetic, acid sulfuric, acid mecapturic, acid glucuronic trong cơ thể, để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, tính phân cực mạnh hơn, từ đó dễ thải qua thận, qua mật và hết độc. * Trong các phản ứng liên hợp, phản ứng liên hợp với acid glucuronic (glucuro - hợp) là phản ứng thường gặp. Nhiều thuốc liên hợp với “acid glucuronic hoạt hoá” để tạo thành glucuronid, nhờ xúc tác của UDP glucuronyl - transferase nằm ở microsom gan, quá trình diễn ra gồm 3 phản ứng:
Xem thêm: Đại cương về dược lực học |