Thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu
|
Cục máu đông là kết quả của một loạt các hiện tượng xảy ra trong quá trình cầm máu với 3 giai đoạn chính là: co mạch, kết tập tiểu cầu, đông máu. Cục máu đông được hình thành trong cơ thể do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra các cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, thuyên tắc khối tĩnh mạch... và đều để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân, thậm chí có thể gây tử vong. Do vậy, việc sử dụng thuốc chống đông máu trong dự phòng và điều trị các bệnh do nguyên nhân huyết khối đóng vai trò rất quan trọng. Có 3 nhóm thuốc chống đông máu chính được sử dụng trên lâm sàng với bản chất và cơ chế tác dụng khác nhau. Heparin Trong thực tế điều trị hiện nay có 2 loại heparin: heparin thường (trọng lượng phân tử trung bình 12.000 - 15.000) và heparin trọng lượng phân tử thấp (trọng lượng trung bình 5.000). Đường dùng: Heparin không hấp thu qua đường uống và bị phân hủy ở đường tiêu hóa. Do vậy các heparin phải tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp. Cơ chế và tác dụng chống đông máu: Heparin có tác dụng chống đông máu nhanh cả bên trong và ngoài cơ thể. Tác dụng của heparin tùy thuộc vào chiều dài chuỗi polysaccharid, tức là phụ thuộc vào trọng lượng phân tử heparin. Ứng dụng lâm sàng: Heparin được dùng dự phòng và điều trị các bệnh do huyết khối: dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu; điều trị thuyên tắc do huyết khối; dự phòng thành lập cục máu đông trong chạy thận nhân tạo; kết hợp trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Heparin trọng lượng phân tử thấp: Mặc dù heparin thường là một thuốc đã được sử dụng từ lâu và có ưu điểm là giá thành rẻ. Nhưng hiện nay, nó đã dần được thay thế bằng các heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, nadroparin) trong một số trường hợp do những ưu điểm nổi bật của chúng. Enoxaparin tiện dụng hơn do có thể tiêm dưới da, trong khi heparin thường phải tiêm tĩnh mạch; thời gian bán thải của enoxaparin dài hơn heparin thường 2 - 3 lần nên chỉ cần dùng 1 lần/ngày. Enoxaparin tác dụng chọn lọc lên yếu tố xa nên tác dụng ổn định, có thể dùng liều cố định theo cân nặng; còn heparin thường phải điều chỉnh liều theo tác dụng chống đông. Hơn nữa, hiệu quả của enoxaparin bằng hoặc hơn heparin thường, mà tác dụng phụ như chảy máu hay giảm tiểu cầu cũng ít gặp hơn.
 Hình ảnh máu đông trong lòng mạch máu (X) Thuốc kháng vitamin K Nguồn gốc: Là chất chống đông máu tổng hợp, dẫn xuất của coumarin (Coumadin, Sintrom) và indandion (Pindione, Prerviscan). Đường dùng: Là thuốc chống đông máu đường uống, thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng tác động chậm, chỉ có tác động sau khi uống 48 - 120 giờ. Cơ chế và tác dụng chống đông máu: Do thuốc có cấu trúc gần giống vitamin K nên cản trở việc khử vitamin K - epoxid thành vitamin K trong tế bào gan, là một chất cần cho việc tổng hợp các yếu tố đông máu. Ứng dụng lâm sàng: Thuốc kháng vitamin K được dùng để điều trị tiếp theo heparin khi cần điều trị kháng đông kéo dài. Thuốc chống kết tập tiểu cầu Đường dùng: Nhóm này gồm các thuốc dùng theo đường uống. Cơ chế tác dụng: Thuốc ngăn ngừa sự hình thành nút chặn tiểu cầu nên có tác dụng chống đông máu từ giai đoạn cầm máu sơ cấp. Có 5 nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu chính được sử dụng trên lâm sàng hiện nay: Aspirin là thuốc kinh điển có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm nhưng nhiều năm gần đây, nó được dùng như một thuốc chống kết tập tiểu cầu với liều thấp 100 mg/ngày. Clopidogrel (Plavix) là dẫn xuất thienopyridin đã được chứng minh trên số lượng lớn bệnh nhân có hiệu quả và độ an toàn cao trong phòng ngừa các biến cố huyết khối ở động mạch. Ticlopidin (Ticlid) có cấu trúc hóa học tương tự như clopidogrel, do đó có cơ chế tác dụng giống clopidogrel. Về hiệu quả điều trị, 2 thuốc này là tương tự nhau, nhưng ticlopidin kém an toàn hơn vì tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn là giảm bạch cầu hạt cao 3,2% (trong khi clopidogrel chỉ là 0,15%, aspirin là 0,21%). Dipyridamol (Agrenox, Persantin) có cơ chế tác dụng chưa rõ ràng hay được sử dụng phối hợp với aspirin. Và cuối cùng là Trifusal (Disgren), một chất thuộc nhóm salicylat có cấu trúc gần giống aspirin. Thuốc có tác dụng chọn lọc trên cyclooxygenase của tiểu cầu, do đó ức chế sự tạo thành thromboxan A2, là chất gây kết tập tiểu cầu mạnh nhất. Có nghiên cứu chỉ ra rằng thuốc có hiệu quả tương đương aspirin trong phòng ngừa các biến cố do huyết khối động mạch và tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng phụ chảy máu nặng thấp hơn. Ứng dụng lâm sàng: Các thuốc chống kết tập tiểu cầu được dùng để phòng ngừa dài hạn các biến cố do huyết khối động mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, tai biến mạch máu não. Thuốc cũng được sử dụng với những bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp. Việc sử dụng các thuốc chống đông máu trong điều trị cần phải chú ý tới các tác dụng không mong muốn xảy ra với bệnh nhân mà phổ biến nhất là gây chảy máu. Ngoài ra, việc sử dụng thuốc chống đông máu cũng phải bảo đảm cân đối giữa hiệu quả điều trị và khả năng kinh tế của người bệnh. DS. Ngô Trang
Trong vài thập kỷ gần đây, rất nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) ngày càng tăng nhanh. Đã có nhiều báo cáo coi đây là “đại dịch” của thế giới bởi sự thường gặp và những biến chứng cùng với hậu quả do bệnh để lại. Aspirin làm tăng khả năng chống kết dính tiểu cầu, ngăn ngừa tắc mạch máu do cục máu đông.. Cơ chế gây nên các biến chứng cấp tính của bệnh VXĐM, đặc biệt là hội chứng mạch vành cấp (bao gồm cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim) và nhồi máu não đã được biết rất rõ. Đó là do sự nứt hoặc đứt gãy của mảng VXĐM, tạo điều kiện cho dòng máu tiếp xúc trực tiếp với các chất gây đông máu chứa trong mảng VX, làm cho tiểu cầu bị kết vón tại vị trí đó, sau đó hình thành nên cục máu đông gây cản trở lưu thông dòng máu ở các cấp độ khác nhau. Chính vì vậy, các thuốc chống kết vón tiểu cầu gần như đóng vai trò then chốt trong điều trị các biến chứng cấp tính, cũng như dự phòng tái phát biến chứng này của bệnh VXĐM. Vai trò của các thuốc nhóm này có thể hiểu một cách đơn giản là nhằm ngăn cản các tiểu cầu không cho kết tập lại để hình thành cục máu trắng, khởi đầu của quá trình đông máu và cả quá trình sinh huyết khối – nghẽn mạch. Phân loại các thuốc chống kết tập tiểu cầu Việc phân loại dựa theo cơ chế tác động của thuốc lên quá trình kết vón tiểu cầu. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động theo các cơ chế khác nhau: - Tác động đến các cảm thụ ở mảng tiểu cầu: các kháng thể kháng GP IIb/IIIa, ticlopidin (ticlid). Clopidogrel (plavix). - Tác động đến chuyển hóa acid arachidonic: ức chế men cyclo-oxygenase cản trở hình thành thromboxan A2 như aspirin, sulfinpyrazon (anturan), flurbiprofen (cebutid)... - Làm tăng AMP vòng của tiểu cầu: dipyridamol (persantin)... Như vậy tương ứng cũng có 3 nhóm thuốc. Tuy nhiên, cho đến nay chỉ có aspirin và clopidogrel là 2 loại thuốc chủ yếu được ứng dụng trong lâm sàng hàng ngày. Aspirin được dùng từ lâu để giảm đau, hạ sốt. Aspirin được phát hiện bởi nhà khoa học người Đức Felix Hoffman từ năm 1899, việc ứng dụng chủ yếu là điều trị hạ sốt và giảm đau. Mãi tới năm 1955 người ta mới phát hiện thấy ngoài tác dụng hạ nhiệt và giảm đau, aspirin còn có tác dụng kéo dài thời gian chảy máu. Sau đó tác giả Beaumont và cộng sự đã thấy có thể dùng để dự phòng huyết khối nhưng mãi đến 1967 thì những nghiên cứu trên lâm sàng mới thực sự được tiến hành. Cơ chế tác dụng của thuốc Aspirin acetyl-hóa men cyclo-oxygenase của màng tiểu cầu và tế bào nội mạc thành mạch làm cho men này không có hoạt tính, cản trở sự tổng hợp prostaglandin endoperoxyd (qua đó ức chế việc hình thành cả thromboxan A2 và prostacyclin). Tác động ở mảng tiểu cầu là không hồi phục vì tiểu cầu không có nhân, khác với tác động trên tế bào nội mạc thành mạch có nhân là có hồi phục, tế bào này vẫn có khả năng sản sinh men cyclo-oxygenase. Aspyrin chỉ tác động một phần đối với kết tập tiểu cầu do tác động của ADP, thrombin, collagen. Những nghiên cứu mới đây cho thấy aspirin đã làm các bạch cầu đa nhân tăng tiết oxyt nitơ (NO), chất này cần thiết để ức chế tiểu cầu kết tập, do vậy hậu quả cũng làm tăng khả năng chống kết dính tiểu cầu. Chỉ định Aspirin được chỉ định rộng rãi trong bệnh huyết khối – nghẽn mạch như: - Nhồi máu cơ tim: nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc có tác dụng giảm tới 70% tử vong tức thời; 60% tử vong sau 5 tháng và 52% tử vong sau 2 năm điều trị. - Đau thắt ngực không ổn định: aspirin là thuốc cần thiết, được chỉ định dùng phối hợp với các thuốc khác như nitrat, ức chế thụ cảm b, ức chế calci... - Tai biến thiếu máu não. Các chỉ định này không những áp dụng trong điều trị giai đoạn cấp tính mà còn có tác dụng dự phòng tái phát cũng như dự phòng các tai biến huyết khối – nghẽn mạch ở những vị trí khác. Ngoài ra aspirin cũng được chỉ định rất rộng rãi trong dự phòng tiên phát các tai biến huyết khối – nghẽn mạch ở những bệnh nhân tim mạch có nguy cơ cao như: loạn nhịp tim (đặc biệt rung nhĩ), suy tim... Liều lượng và cách dùng Khuyến cáo mới nhất trong nhồi máu cơ tim và cơn đau thắt ngực không ổn định là dùng liều đầu tiên 300 - 500mg tiêm tĩnh mạch hoặc nhai viên thuốc. Sau đó duy trì liều dùng hàng ngày từ 75 - 162mg, dùng kéo dài nếu như không có chống chỉ định. Thuốc phải luôn được uống sau bữa ăn để giảm bớt tác dụng gây kích ứng dạ dày (trừ các trường hợp cấp cứu). Có một dạng aspirin được bào chế chỉ hấp thu trong ruột (aspirin pH8) tránh được tổn thương dạ dày sau khi uống và thích hợp cho bệnh nhân có bệnh ở dạ dày tá tràng, tuy nhiên phải luôn nhớ là dạng này chỉ có tác dụng giảm kích ứng dạ dày tại chỗ, chứ không giảm được tác dụng phụ trên dạ dày qua cơ chế tác động toàn thân. Clopidogrel: là dẫn chất thienopyridin, có cấu trúc hóa học giống ticlopidin, cũng có tác dụng chống kết tập tiểu cầu. Hiện nay, đây là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất với biệt dược plavix. Nhiều nghiên cứu cho thấy, plavix có tác dụng làm giảm tới 50% các biến chứng tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột tử) ở những bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. Cơ chế tác động: Clopidogrel ức chế chọn lọc và không hồi phục quá trình gắn phân tử ADP (adenosin diphosphat) vào các thụ cảm thể của nó trên bề mặt tiểu cầu, làm cho các cảm thụ GP IIb/IIIa không được hoạt hóa kết quả là các tiểu cầu không kết dính được với nhau. Do vậy chống được hình thành cục máu đông. Tác dụng chống kết vón xuất hiện ngay ngày đầu tiên sau khi uống liều thuốc 75mg và tăng dần rồi đạt đến độ ổn định sau khoảng thời gian từ 3 - 7 ngày. Tác dụng chống kết vón cũng như thời gian chảy máu kéo dài sẽ giảm dần và quay trở lại giá trị ban đầu sau khoảng 5 ngày không uống thuốc. Điều này rất quan trọng đối với những bệnh nhân cần phải phẫu thuật (phải ngừng thuốc tối thiểu 5 ngày trước khi phẫu thuật để đề phòng chảy máu). Tác dụng phụ Biến chứng đáng sợ nhất của clopidogrel cũng như các thuốc chống viêm non steroid là chảy máu đường tiêu hóa. Tuy nhiên, nếu tôn trọng chống chỉ định chặt chẽ và cách sử dụng thuốc thì tỷ lệ này cũng rất thấp. Cụ thể: chảy máu đường tiêu hóa mức độ nặng (0,49%), tỷ lệ này ít hơn aspirin (0,71%). Các tác dụng phụ khác có thể kể đến là: - Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm dạ dày... - Nổi mẩn da - Có thể gặp giảm tiểu cầu (rất hiếm gặp với tỷ lệ khoảng 1/200.000 bệnh nhân). Chỉ định Thuốc được chỉ định trong các trường hợp nhằm dự phòng huyết khối gây tắc động mạch như: - Nhồi máu cơ tim cấp (trong vòng 35 ngày); tai biến thiếu máu não (trong vòng 6 tháng) và bệnh viêm tắc động mạch. - Hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên. Chống chỉ định - Tăng mẫn cảm với thuốc hoặc các chế phẩm của thuốc. - Suy gan nặng - Đang có chảy máu chưa cầm được như chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu nội sọ. - Không nên sử dụng cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Cách dùng Thuốc nên được uống sau khi ăn no, duy nhất 1 lần/ngày. Thời gian dùng tùy theo chỉ định của từng trường hợp cụ thể. Có thể từ 1 tháng cho tới trên 1 năm. Một số thuốc khác (ngày nay ít được sử dụng trong lâm sàng): Dipyridamol Dipyridamol có đặc tính chống kết vón tiểu cầu, đồng thời còn có tác dụng giãn động mạch vành, làm tăng cung lượng động mạch vành. Tuy nhiên, hoạt tính chống kết vón tiểu cầu yếu, do vậy chỉ định hạn chế. Hiện nay chỉ định này chỉ áp dụng với những bệnh nhân có chống chỉ định với aspirin, thienopyridin. Biệt dược: Persantin, curantyl, viên 25 – 75mg. Tác dụng phụ - Đôi khi có đau đầu, bừng nóng mặt, hạ huyết áp do thuốc làm giãn mạch. - Có thể có nổi mẩn, nôn mửa, tiêu chảy. Chống chỉ định: khi có trụy tim mạch, hạ huyết áp Không dùng cho phụ nữ có thai. Ticlopidin Ticlopidin cũng là một dẫn chất thienopyridin, có khả năng ức chế mạnh kết tập tiểu cầu. Biệt dược: ticlid, viên 250mg. Tác dụng phụ - Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy. - Dị ứng thuốc: ngứa, nổi mẩn, nổi ban ở da, đôi khi có tăng các men gan và viêm gan thể ứ mật. - Giảm bạch cầu (1 – 2%), giảm tiểu cầu, hiếm gặp giảm sản tủy xương. Có thế có chảy máu. - Làm tăng cholesteron, triglycerid, LDL, VLDL máu trong những tháng đầu dùng thuốc. Trong khi dùng thuốc phải kiểm tra các tế bào máu. Ngưng thuốc khi bạch cầu < 1,5g/l, tiểu cầu < 100g/l, trước khi phẫu thuật 10 ngày. TS. Nguyễn Đức Hải |
